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簡體中文節約臨床研究成本 | 基于PBBM模型預測速釋制劑空腹和餐后生物等效性
《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》指出，口服常釋制劑和調釋制劑通常情況都需進行空腹和餐后生物等效性研究（BE）。目前一項餐后BE臨床試驗費用至少需50萬元，若能應用藥物動力學模型簡化或替代仿制藥餐后生物等效性試驗，可極大節約臨床研究成本，提高仿制藥競爭力。
食物影響藥物吸收的因素，建立一個可準確預測食物效應，高置信度的藥代動力學模型存在一定困難，本文將總結分析如何建立一個高置信度藥代動力學模型，哪些食物效應可被準確預測，探討藥代動力學模型能否簡化仿制藥餐后生物等效性試驗。
參考FDA指導原則，模型建立標準流程為:
通過文獻調研或體外實驗收集模型建立所需參數，包括但不限于：
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理化與生物藥劑學參數：活性成分結構式、分子量、脂溶性、各pH條件下飽和溶解度、脂溶性、滲透性、pKa、熔點、化學化學降解速率、血漿蛋白結合率、全血血漿藥物濃度比等。
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制劑學參數：劑型、給藥劑量、給藥體積、沉淀時間、粒子密度、擴散系數、粒徑、溶出曲線等。
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藥代動力學參數：清除率、分布體積、分布特征、生物利用度、靜脈或者口服的藥動學曲線等。
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酶或轉運體數據：具體作用的酶或轉運體、酶促動力學（Km、Vmax、Clint）、抑制常數、誘導常數、酶或轉運體生態學等。
在模型構建過程中，部分參數需先通過假設再進行確認，例如：藥物溶出、沉淀、降解和首過代謝等參數的假定；在模型構建過程中藥品質量屬性的參數，需考慮分析物料關鍵質量屬性（例如原料藥粒徑、晶型以及輔料類型等）、關鍵工藝參數（壓片壓力、制粒參數等）、產品關鍵質量（體外溶出、崩解時限等）與模型參數共同影響藥物體內溶出和吸收。
將模型預測的血藥濃度曲線和PK參數（例如Cmax、Tmax和AUC）與實測值比較是否存在顯著性差異，若存在顯著性差異，需對模型進行分析，對模型參數進行優化調整，再次進行模型構建。
食物影響藥物吸收的因素
食物影響藥物吸收的因素有多種包括，食物中的某種成分與藥物或輔料發生化學反應例如螯合反應；影響胃腸道環境，改變其pH值、膽酸鹽濃度或粘度等；影響胃腸道生理條件，例如胃排空時間和腸道轉移時間或者影響到腸道轉移體或酶等。
胃腸道環境和生理條件的影響因素，可通過飽和溶解度和溶出曲線研究進行有效的體外評價，在此基礎上建立的藥代動力學模型能夠準確預測食物效應。其他影響因素缺乏相關有效的體外評價方法，難以通過藥代動力學模型準確預測食物效應。
相關文獻分析
在Rebeka jereb等人撰寫的文章所建立6個藥代動力學模型預測結果均能與實測值擬合較好，虛擬BE結果與實際BE結果相似，文章通過案例研究證明了如果空腹BE結果可以準確預測，對于BCS1類和BCS2類化合物是極有可能預測餐后BE結果。
置信度高模型的建立需基于可靠的實驗數據和合理的生理條件，飽和溶解度，滲透性和溶出曲線是模型建立關鍵的藥學實驗，文章中案例為與實測數據更擬合調整了胃腸道和結腸內液體體積，雖有文獻支持參數調整合理性說明，但其可接受度仍待考證。
在Arian Emami Riedmaier等人撰寫的文為評估PBPK模型食物效應的預測能力，對30個化合物進行模型建立，提出了模型驗證和優化的決策樹：
決策樹中通過評估空腹和餐后臨床Cmax和AUC實測值的比值評估模型的置信度，若預測的空腹和餐后的PK參數在觀測值的2倍以內，且PK曲線擬合良好，無需優化吸收參數，則該模型的置信度較高；若優化了吸收相關參數后，預測的空腹和餐后PK參數為觀測值的0.8-1.25范圍內，則該模型的置信度較高；若優化了吸收相關參數后，預測空腹和餐后的PK參數超出0.8-1.25范圍，在2倍的范圍以內，則該模型的置信度中等；若預測空腹和餐后的PK參數超出觀測值2倍，則該模型的置信度低。
具體案例分析
新領先擁有國內領先的體內外橋接平臺，通過GastroPlus軟件進行仿制藥模型預測，運用理化與藥代參數建模，協助仿制藥研發，加速創新藥研發進程。
小編運用GastroPlus軟件基于理化與藥代參數建立PBBM模型，具體研究如下：
化合物1是BCS2類弱堿性化合物，在1mg到600mg劑量遞增試驗中AUC與Cmax表現出隨劑量的線性增加現象。在一項兩周期交叉試驗中研究了食物對藥代動力學的影響，該研究比較了空腹狀態和美國FDA高脂肪、高熱量早餐后口服10mg劑量的PK差異。此研究表明餐食對藥物的AUC和Cmax沒有影響，因為這兩個參數幾何均值比(GMR)的90%置信區間(CI)均落在80%-125%范圍內。在空腹狀態下，藥物表現出近似完全的吸收(基于絕對生物利用度研究推測口服吸收百分數約為95%)。、
（2）模型建立
化合物1溶出曲線及藥時曲線參考文獻圖如下：
小編將文獻中的理化與藥代參數進行整合，運用摳圖軟件獲得參考文獻中的溶出曲線及藥時曲線如下：
（3）結果分析
運用GastroPlus軟件建立PBBM模型評估自制和參比制劑間的虛擬等效性情況如下：
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說明：E和F是參考文獻模擬值，圖G和H是小編運用GastroPlus軟件模擬值。
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結論：這些結果表明所建立的模型可以預測自制和參比制劑生物等效的情況，建模模擬結果與文獻報道結果相似，運用模型可準確預測自制品與參比制劑的空腹及餐后生物等效性情況。
討論
根據相關文獻研究，影響藥物吸收的食物效應機制為胃腸道生理學變化的BCS1類或2類化合物，可以建立準確預測食物效應高置信度的藥代動力學模型，通過虛擬BE預測餐后BE結果。
實現難度包括但不限于：
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關鍵性藥學實驗數據的分析；
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藥物體內處置參數假定、優化和驗證；
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影響藥物吸收的食物效應機制的確認；
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PK參數和人群變異系數的確認。
相較于新藥，仿制藥在參比制劑研究基礎上，更易獲取模型參數的有效信息，建立高置信度藥代動力學模型，并利用空腹BE驗證模型的置信度，在此基礎上認為可以通過模型的餐后虛擬BE結果豁免餐后BE，或進行少量受試者餐后BE。
參考文獻：
[1] JEREB R, KRISTL A, MITRA A. Prediction of fasted and fed bioequivalence for immediate release drug products using physiologically based biopharmaceutics model(PBBM)[J]. Eur.J.Pharm.Sci.155(2020) 105554.
[2] RIEDMAIER AE, DEMENT K, HUCKLE J, et al. Use of Physiologically Based Pharmacokinetic(PBPK) Modeling for Predicting Drug-Food Interaction: an Industry Perspective[J]. AAPS j (2020)22:123.
[3] 國家藥品監督管理局藥品審評中心．《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制人體生物等效性研究技術指導原則》[EB/OL]. [2016-03-08]. https://www.cde.org.cn/zdyz/downloadAtt?idCODE=c243e8396e2b86e62de37f3d3e494f2e.
[4] FDA U.S. Food and Drug Administration. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses—Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls Guidance for Industry [EB/OL]. https://www.fda.gov/media/142500/download.
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